Zašto je bilirubin bitan?

Pojam bilirubin mnogima je poznat, kao i činjenica da ga se često povezuje sa žuticom (lat. icterus) i bolestima jetre. U ovom blogu dat ćemo informacije o tome što je bilirubin, kakvu funkciju ima te koje su potencijalne zdravstvene tegobe s kojima se povezuje njegova povišena razina u krvi.

BILIRUBIN

Bilirubin je razgradni produkt koji nastaje raspadom crvenih krvnih stanica, eritrocita. Normalno se eritrociti stvaraju u koštanoj srži i od tamo otpuštaju u krvotok gdje “žive” približno 120 dana. Eritrociti imaju brojne funkcije, a glavna uloga im je transport kisika od pluća do svih stanica u tijelu.

Unutar eritrocita nalaze se molekule hemoglobina na koje se veže kisik. Kada eritrociti počnu gubiti svoju funkciju ili se oštete, tijelo ih razgradi i zamijeni novima. Razgradnja eritrocita kompleksan je proces koji započinje u slezeni i završava u jetri.

Jedan od razgradnih produkata upravo je bilirubin, pigment nastao razgradnjom hemoglobina, odnosno hema, njegove glavne strukturne jedinice. Bilirubin može nastati i od nekih drugih proteina koji sadrže hem kao što je mioglobin (protein u mišićima koji obnaša funkciju jednaku hemoglobinu). 

S obzirom na to da je korak njegove razgradnje koji se događa u jetri iznimno važan, povišene razine bilirubina u krvi najčešće ukazuju na bolest jetre, premda povišene razine bilirubina (hiperbilirubinemija) ukazuju i na druge bolesti koje nisu bolesti jetre. 

METABOLIZAM BILIRUBINA

Sada kada smo objasnili što je bilirubin, važno je da detaljnije objasnimo kako on nastaje. Razumijevanje njegovog nastanka ključno je u razumijevanju razlika između ukupnog, konjugiranog i nekonjugiranog bilirubina jer se laboratorijski ove vrste bilirubina najčešće odvojeno mjere i imaju različiti značaj. Cijeli proces stvaranja, transporta i izlučivanja bilirubina omogućuje eliminaciju ovog otpadnog metabolita iz organizma. 

Nakon raspada eritrocita u slezeni ili jetri dolazi do oslobađanja hemoglobina koji se dalje razgradi na hem i globin. Hem se sastoji od željeza i molekule porfirina. Željezo iz hema se izdvaja i ponovo iskorištava, a porfirin se dalje razgrađuje u bilirubin. Ovako nastala molekula bilirubina nije topljiva u vodi pa se ne može izlučiti urinom, odnosno ne možemo je izmokriti. Da bi se omogućilo njegovo izlučivanje mokraćom, molekula bilirubina se u jetri konjugira.

Proces konjugacije podrazumijeva dodavanje jedne molekule bilirubinu koja ga tada čini topljivim u vodi. Takav konjugirani bilirubin jetra izlučuje u tanko crijevo putem žuči gdje ga crijevne bakterije pretvaraju u urobilinogen. Daljnji proces podrazumijeva razgradnju urobilinogena na sterkobilin, koji se izlučuje stolicom i daje joj smeđu boju, te urobilin, koji se ponovo apsorbira i izluči bubrezima dajući urinu žutu boju.

Sada kada smo upoznati s procesom nastanka bilirubina jasno je da određene bolesti mogu rezultirati povišenim razinama bilirubina u krvi. U nastavku vam donosimo koja stanja i na kakav način remete ovaj proces normalne razgradnje i izlučivanja.

VRSTE BILIRUBINA

Kao što je već opisano, tijekom metabolizma bilirubina nastaju nekonjugirani (indirektni) i konjugirani (direktni) oblik. Nekonjugirani bilirubin nije topljiv u vodi, ne može se izlučiti mokraćom i toksičan je. Konjugirani bilirubin nastao u jetri topljiv je u vodi što mu omogućuje izlučivanje mokraćom zbog čega nije toksičan. Obično se iz uzorka krvi određuje ukupna razina bilirubina uz konjugiranu ili nekonjugiranu komponentu, a druga se komponenta onda izračunava.

U nastavku pročitajte koje su normalne vrijednosti bilirubina i kako se određuju. Također, opisat ćemo ukratko i najčešća stanja koja su praćena povišenim razinama bilirubina.

VRIJEDNOSTI BILIRUBINA

Određivanje razine bilirubina vrši se iz uzorka krvi koji uzima vaš liječnik tijekom pregleda. Moguće je mjeriti razinu ukupnog, konjugiranog i nekonjugiranog bilirubina.

Normalne razine ukupnog bilirubina ovise o dobi no za djecu nakon mjesec dana starosti kao i za odrasle osobe ta je vrijednost 3-17 μmol/L. Tri četvrtine te vrijednosti čini nekonjugirani bilirubin.

Vrijednosti iznad 17 μmol/L nazivamo hiperbilirubinemija, a one ispod 3  μmol/L hipobilirubinemija.

Hipobilirubinemija

Hipobilirubinemija najčešće nije razlog za zabrinutost, a većina ljudi ni nije svjesna ovakvog nalaza jer ga obično ne prate nikakvi simptomi. Poznato je da se niske razine bilirubina mogu naći u osoba s metaboličkim sindromom. To je stanje koje uključuje abdominalnu pretilost, povišen krvni tlak, šećernu bolest tip 2 i visoku razinu kolesterola u krvi. Za razliku od hiperbilirubinemije, snižene vrijednosti bilirubina nemaju neku pretjeranu značajnost u procesu dijagnostike bolesti i zdravlju.

Hiperbilirubinemija

 Ponekad su povišene razine bilirubina slučajan nalaz no najčešće budu praćene nekim drugim simptomima, poglavito žuticom (ikterus). Naime, u stanjima povišene razine bilirubina dolazi do njegovog taloženja u kožu i bjeloočnice što im daje žutu boju. Žutica će se manifestirati kada razine bilirubina pređu 34 μmol/L. Simptomi koji mogu pratiti žuticu su:

• bol u trbuhu (poglavito ispod desnog rebrenog luka),
• mučnina i povraćanje,
• svrbež kože,
• opća slabost i slabiji apetit,
• gubitak na tjelesnoj težini,
• tamna boja urina i svijetla boja stolice.

Ako nalaz krvi pokazuje hiperbilirubinemiju, važno je utvrditi radi li se o konjugiranoj, nekonjugiranoj ili mješovitoj formi. Razlikovanje ove tri vrste hiperbilirubinemije omogućuje liječnicima da približno odrede koja bolest je dovela do tog stanja.

Vrste hiperbilirubinemije

Nekonjugirana hiperbilirubinemija nalaz je više od 80% nekonjugirane komponente u ukupnom bilirubinu. Javlja se uslijed raspada eritrocita u krvnim žilama (hemoliza), neadekvatnog transporta u stanice jetre ili manjkave konjugacije u jetri.

Konjugirana hiperbilirubinemija podrazumijeva više od 50% konjugirane komponente u ukupnom bilirubinu. Ukazuje na opstrukciju otjecanja žuči i bilirubina iz jetre što nazivamo kolestaza.

Mješovita hiperbilirubinemija najčešće se vidi kod upale jetre, hepatitisa. Tada je udio konjugiranog bilirubina između 20-50%. 

Dodatne pretrage

Nalaz povišenog bilirubina sam po sebi nije od velikog dijagnostičkog značaja. Uz mjerenje vrijednosti bilirubina u krvi je još važno odrediti kompletnu krvnu sliku, razine jetrenih enzima (AST, ALT, GGT, AF), koagulacijske parametre i albumine (proteini plazme).

 Vrijednost bilirubina može se mjeriti i iz urina. Prisutnost bilirubina u mokraći naziva se bilirubinurija i uvijek je patološki nalaz.

U potrazi za uzrokom hiperbilirubinemije liječnik može provesti još neke dijagnostičke pretrage kao što je ultrazvuk abdomena ili CT  (kompjuterizirana tomografija) abdomena. Ekstenzivnije pretrage uključuju i analizu autoprotutijela iz krvi i biopsiju jetre. Analiza protutijela iz krvi izvodi se rijetko, a kada se određuju, najčešće postoji sumnja na autoimuni hepatitis. Kao i druge autoimune bolesti, autoimuni hepatitis je stanje u kojem vlastiti imunološki sustav uništava jetrene stanice, hepatocite, uzrokujući njihovo propadanje i stvaranje ožiljnog tkiva, što može dovesti do ciroze. Biopsija jetre indicirana je u slučaju nejasne etiologije (uzroka) jetrene bolesti. 

U nastavku pročitajte koja su to sve stanja koja mogu dovesti do hiperbilirubinemije kako biste razumjeli zašto je ponekad potrebna ovako široka dijagnostička obrada.

UZROCI VISOKE RAZINE BILIRUBINA 

Uzroci povišene razine bilirubina u odraslih mogu biti brojni, a najčešće ih dijelimo na nasljedne i stečene.

Nasljedni uzroci 

Povišene razine bilirubina mogu se naći u sklopu nekih nasljednih bolesti. Karakteristika svih nasljednih bolesti koje uzrokuju hiperbilirubinemiju jest genetska mutacija, a njezina posljedica je stvaranje nefunkcionalnih proteina (enzima i transportnih proteina) koji su uključeni u metabolizam bilirubina u jetri. Najčešće nasljedne bolesti uz koje je vezana hiperbilirubinemija su:

• Gilbertov sindrom je bezopasno stanje koje se očituje povremenim blagim žuticama. Obično počinju nakon većih napora, gladovanja, bolesti ili stresa. Radi se o naslijeđenom deficitu konjugacije bilirubina što rezultira povišenim razinama nekonjugiranog bilirubina.

• Crigler – Najjarov sindrom po mnogočemu je sličan Gilbertovom sindromu. Razlika je u tome što postoje dva tipa s različitom kliničkom slikom. Tip I predstavlja puno teži oblik koji najčešće završava smrću ubrzo nakon rođenja. Na sreću ovaj oblik iznimno je rijedak. Tip II puno je blaži oblik koji se očituje povremenim blagim žuticama i ima dobru prognozu. 

• Rotorov sindrom nasljedna je bolest povišene razine konjugiranog bilirubina, no najčešće je asimptomatska.

• Dubin-Johnsonov sindrom također se očituje povišenim razinama konjugiranog bilirubina koji se zbog defekta u transporterima ne mogu prenijeti u žuč. Trudnoća, operacije, infekcija ili alkohol mogu provocirati pojavu žutice. Ovaj sindrom je također bezazlen.
• Nasljedne hemolitičke bolesti  (srpasta anemija, nasljedna sferocitoza) kojima je glavno obilježje pojačan raspad eritrocita zbog defekata u njihovoj građi. Ta stanja rezultiraju povišenim razinama nekonjugiranog bilirubina u krvi.

Stečeni uzroci

Stečene bolesti koje uzrokuju hiperbilirubinemiju puno su češće od nasljednih. Najčešće se radi o jetrenim ili sistemskim bolestima, ali često je i toksično oštećenje jetre koje se može manifestirati žuticom. Tipični uzroci stečene hiperbilirubinemije su:

• Alkoholna bolest jetre posljedica je dugotrajne konzumacije alkohola koji djeluje toksično na stanice jetre. Tijekom njegovog metaboliziranja u jetri se otpuštaju reaktivni spojevi koji oštećuju jetru zbog čega ona gubi funkciju. Kao što je već navedeno, jetra je glavna lokacija za metabolizam bilirubina. Imajući to na umu jasno je kako njezina smanjena funkcija dovodi do gomilanja bilirubina i posljedične žutice. Daljnjim napredovanjem ove bolesti sve više i više stanica jetre gubi funkciju, a sama jetra cijeli ožiljcima koji ju čine malom i krutom. To stanje zovemo cirozom jetre. 
• Kolestatska bolest jetre ima za posljedicu zastoj žuči, a s time i konjugiranog bilirubina u jetri. Postoji neka prepreka u kanalićima kojima se žuč odvodi. Najčešće se radi o žučnom kamenu koji je začepio lumen kanala no valja imati na umu i druga stanja kao što je karcinom žučnih vodova, primarni sklerozirajući kolangitis i dr. 

Hepatitis

• Virusni hepatitis akutna je ili kronična infekcija virusima hepatitisa A, B, C, D ili E. Ovi virusi imaju afinitet prema stanicama jetre u kojima se umnažaju nakon čega ih unište. Veliku ulogu u destrukciji jetre ima i sam imunološki odgovor zaražene osobe. Posebna se pozornost pridaje hepatitisu B i C koji mogu u određenom postotku oboljelih uzrokovati cirozu jetre ili karcinom uslijed kronične infekcije. Važna je prevencija infekcija odgovornim ponašanjem i cijepljenjem protiv hepatitisa B. Danas, na sreću, postoji učinkovito liječenje za hepatitis C pa je prevencija kronične bolesti i posljedične ciroze moguća.

• Autoimuni hepatitis je oštećenje jetre u čijoj pozadini je disfunkcija imunološkog sustava bolesnika. Iz nepoznatog razloga dolazi do poremećaja u regulaciji upalnog odgovora i do produkcije protutijela na stanice vlastite jetre. 

Oštećenje jetre

• Oštećenje toksinima i lijekovima najčešće se javlja nakon dugotrajnog konzumiranja, ali moguća je i manifestacija u obliku akutnog hepatitisa. Neki lijekovi koji mogu oštetiti jetru su paracetamol, valproična kiselina, fenobarbital, sulfonamidi… Hepatotoksini su i fosfor te aflatoksin koji se nalazi u plijesni roda Aspergillus. Akutno toksično oštećenje jetre nastaje i nakon konzumiranja gljive pod nazivom zelena pupavka.

• Ciroza jetre posljednji je i ireverzibilni stadij jetrenih bolesti u kojem vezivo zamjenjuje normalno tkivo jetre. Brojne bolesti mogu dovesti do ovog stanja te ga ne smatramo dijagnozom za sebe već terminalnom manifestacijom primarne bolesti. Cirozu mogu uzrokovati alkoholni hepatitis, virusni hepatitis, metaboličke bolesti nakupljanja, bolesti žučnog sustava i dr. Kliničke manifestacije ovog stanja su brojne te uključuju žuticu, edeme, nakupljanje tekućine u abdomenu (ascites), poremećaje zgrušavanja krvi, povećanje slezene, proširenje krvnih žila (varikoziteti) na trbuhu i u jednjaku…

• Hemolitičke anemije posljedica su razgradnje eritrocita bilo zbog deficita u njihovoj građi ili unutar krvožilnog sustava. Razlikujemo nasljedne i stečene hemolitičke anemije, a posljedica je uvijek hiperbilirubinemija.
• Neke infekcije (npr. infektivna mononukleoza, infekcija citomegalovirusom…)

NOVOROĐENAČKA HIPERBILIRUBINEMIJA

Poznato je kako novorođenčad često po porodu dobije žuticu. Češće se pojavljuje kod nedonoščadi, odnosno djece rođene prije 37. tjedna gestacijskog razvoja. Najčešće se radi o fiziološkoj žutici koja je u suštini posljedica još nedovoljno razvijene jetre. Osim toga važno je razumjeti da dijete tijekom intrauterinog razvoja ima i veći ukupni volumen eritrocita te se oni po porodu reduciraju odnosno dolazi do hemolize. 

Novorođenčad s hiperbilirubinemijom nakon 1-2 dana života počinje razvijati žuticu koja kreće od glave i širi se prema trupu i udovima. Nakon tjedan dana se povlači i to u suprotnom smjeru tako da glava djeteta najduže ostaje ikterična. 

Osim fiziološke žutice česta je i laktacijska žutica koja se može vidjeti u dojene djece. Uzrokuje ju vjerojatno neka tvar majčinog mlijeka no dojenje u većini slučajeva ne treba prekidati. Radi se o bezazlenom stanju koje ne zahtijeva liječenje.

Važno je napomenuti kako hiperbilirubinemija u novorođenčadi nije uvijek bezazlena. Visoke koncentracije bilirubina imaju toksičan učinak na dječji mozak koji se u početku manifestira kao pospanost i nezainteresiranost za jelom, a ako napreduje dolazi do teškog oštećenja mozga koje nazivamo kernikterus. Također je važno naglasiti da je nalaz konjugiranog bilirubina uvijek patološki i potrebno je utvrditi uzrok takvog stanja. U kriterije za patološku žuticu spada i pojava u prva 24 sata života,  koncentracije više od 255 μmol/L (više od 205 μmol/L za nedonoščad) ili trajanje žutice dulje od tjedan dana (dulje od 2 tjedna za nedonoščad).

KAKO DOVESTI BILIRUBIN U NORMALU?

Kroz ovaj blog smo vam nastojali približiti činjenicu da visoke razine bilirubina nisu bolest sama po sebi već manifestacija neke priležeće bolesti. Zato je važno shvatiti kako korekcija razine bilirubina za većinu stanja podrazumijeva kontrolu i liječenje osnovne bolesti. To dakako nije moguće kod nasljednih hiperbilirubinemija, a nije potrebno ni kod fiziološke žutice novorođenčadi.

Ostale jetrene bolesti zahtijevaju specifično liječenje ili kiruršku intervenciju. Ako je oštećenje jetre posljedica toksičnog djelovanja lijekova, ključan korak je ukidanje lijeka koji je hepatotoksičan. Apstinencija od alkohola prvi je i najvažniji korak za kontrolu alkoholnog hepatitisa i prevenciju razvoja ciroze.

Kako smanjiti bilirubin prirodnim putem?

Kao što je već objašnjeno bilirubin je toksičan metabolit koji se izlučuje stolicom i urinom, stoga je pravilna prehrana i obilna hidracija prvi korak u smanjenju njegove razine. Preporučuje se izbjegavati sljedeće:

• alkohol,
• slanu, masnu, visokokaloričnu hranu,
• šećer i
• hranu bogatu željezom u nekim slučajevima.

Prehrana bi se trebala bazirati na:

• konzumaciji voća i povrća,
• hrani bogatoj vlaknima (riža, brokula, zob, slanutak…),
• orašastim plodovima,
• nemasnim bjelančevinama (pileća prsa, jaja, riba…) i
• vitaminima.

Spomenuti prehrambeni savjeti posebno su značajni u osoba koje su pretile i boluju od metaboličkog sindroma. Naime, u takvih osoba često se u sklopu inzulinske rezistencije i šećerne bolesti može naći i masna jetra, koja može uzrokovati steatohepatitis (upalu jetre), a spomenuta upala također može biti jedan od uzroka propadanja jetre i razvoja ciroze. 

Ublažavanje svrbeža kože može se postići toplim zobenim kupkama. Ovakvu kupku možete pripremiti umetanjem zobenih pahuljica u najlonku te puštanjem vode kroz zob u najlonki.

SAVJET ZA KRAJ

Na kraju ovog bloga želimo naglasiti da je moguće izbjeći brojne bolesti jetre postupcima prevencije. To uključuje cijepljenje, izbjegavanje alkohola i nezdrave hrane, odgovorno spolno ponašanje i korištenje lijekova u prepisanim dozama. 

Ako primijetite neke od navedenih simptoma kao što je žutica ili svrbež kože ili pak osjećate bol ispod desnog rebrenog luka obratite se liječniku, jer su to najčešći simptomi koji ukazuju na bolesti jetre i žučnog sustava!

IZVORI

• Creeden JF, Gordon DM, Stec DE, Hinds TD Jr. Bilirubin as a metabolic hormone: the physiological relevance of low levels. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2021 Feb 1;320(2):E191-E207.
• Fargo MV, Grogan SP, Saguil A. Evaluation of Jaundice in Adults. Am Fam Physician. 2017 Feb 1;95(3):164-168. PMID: 28145671.
• https://liverfoundation.org/health-and-wellness/healthy-lifestyle/liver-disease-diets/
• Novorođenče. U: Duško Mardešić i Vesna Benjak. Pedijatrija. Školska knjiga. 2016. 333.-337.

Autor: Dr. Obad i Dr. Marušić u suradnji sa kolegama iz Poliklinike Mazalin

Predstavljanje i sadržaj ove stranice smatraju se intelektualnim vlasništvom Poliklinike Mazalin i kao takvi su zaštićeni zakonima koji su trenutno na snazi. Sadržaj ove lokacije zaštićen je odredbama autorskog prava odnosno prava industrijskog i/ili intelektualnog vlasništva.

Poliklinika Mazalin posjeduje autorsko pravo uređivanja, izbora i usklađivanja sadržaja ove lokacije, sukladno članku 277. stavku 2. Zakona o autorskom pravu i srodnim pravima. Fotografije, slike, tekstovi, naslovi, video prikazi, sa ili bez zvuka, te svi drugi dokumenti na web stranici podliježu zakonima o autorskom pravu, industrijskom i/ili intelektualnom vlasništvu, te su kao takvi vlasništvo Poliklinike Mazalin ili treće osobe koja temeljem valjanog pravnog posla jamči ograničeno korištenje sadržaja. Djelomična ili potpuna reprodukcija sadržaja, bez prethodnog pisanog dopuštenja Poliklinike Mazalin strogo je zabranjena, isključujući reprodukciju izvršenu u skladu s potrebama tiska.